作為PRC2的催化組分，EZH2的激活性突變或會通過酶活性和非酶活性來促進細胞增殖、腫瘤發生和轉移；EZH2-Y641的功能獲得性突變是彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中最重要的一個突變。盡管諸如EPZ-6438等EZH2激酶抑制劑能提供一定的臨床效益，但特定癌細胞仍然會對EZH2的酶類抑制產生一定的耐受性，這或許是因為其在功能上無法靶向作用突變的EZH2，或者由于細胞對EZH2的非組蛋白甲基轉移酶活性的依賴；因此，破壞突變的EZH2蛋白或許有望有效靶向作用依賴于EZH2的非催化活性的EZH2突變的癌癥類型。
科學家有望識別出人類惡性血液腫瘤的新型治療性靶點。
，來自中國科學院合肥物理科學研究院等機構的科學家們通過研究發現，對泛素特異肽酶47(USP47，ubiquitin specific peptidase 47)的抑制或許能作為一種新型治療性靶點來開發治療攜帶突變腫瘤蛋白EZH2的惡性血液腫瘤。
研究者表示，去泛素化酶(DUB)或許能選擇性穩定突變的EZH2。惡性血液腫瘤是一種開始于骨髓(血液所產生的部位)的癌癥類型，最近研究人員發現，zeste同系物2的表觀遺傳調節增強子(EZH2)或許引起具有較高的突變率，從而就能作為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和成人急性骨髓性白血病(AML)的一個重要的靶點。然而，EZH2的二次突變和獨立于酶活性的作用就引發了對酶類抑制劑的長期療法耐受性，因此，破壞突變體EZH2蛋白或能有效靶向作用EZH2突變的癌癥類型，并能克服藥物的耐受性。
這項研究中，利用化學遺傳篩查并結合臨床前模型研究的方式，研究者Yang等人發現，一種小分子化合物或能誘導突變EZH2發生泛素所介導的降解，從而在體外和體內導致AML和DLBCL細胞死亡。通過更為廣泛的選擇性分析，研究人員發現，USP47或許是穩定突變的EZH2的一種新型的DUB，且能作為突變EZH2陽性的惡性血液腫瘤的一種潛在的治療性靶點。
從機制上來講，USP47能在突變EZH2表達細胞中高度表達，且能與突變體結合并穩定突變的EZH2而并非野生型的EZH2；抑制USP47或能使得正常細胞中的野生型EZH2恢復正常，從而就避免了臨床治療過程中所產生的不良副作用。研究者發現，USP10能選擇性地靶向作用FLT3-ITD和激酶抑制劑耐受性的FLT3突變體(而并非AML中野生型的FLT3)，而JOSD1抑制劑也能在AML中選擇性靶向作用JAK2-V617F。
研究者Yang說道，通過DUB抑制來促進突變體EZH2的降解而并非抑制其活性或許能作為一種創新型的手段，來幫助克服對當前EZH2酶類抑制劑的耐受性。本文研究中，研究人員的研究發現或許提供了額外的好處，既避免了臨床使用EZH2抑制所產生的不良副作用，又克服了能降低臨床治療效益的與EZH2激酶抑制相關的限制。
綜上，本文研究結果表明，利用一種小型的分子抑制劑來靶向作用USP47或能作為一種新型潛在療法來治療以突變EZH2表達為主要特征的DLBCL和其它人類惡性血液腫瘤。
