饑餓應激在哺乳動物新生兒存活、腫瘤微環境及缺血再灌注等一系列生理和病理過程中發揮重要作用。代謝調控對于饑餓條件下細胞及機體維持能量穩態及存活非常關鍵。蛋白激酶RIPK1是細胞存活與死亡的重要調控因子。1998年，人們發現RIPK1缺失的小鼠會在出生后1-3天內死亡，但分子機制一直不明確。新生小鼠剛出生后，由于脫離了母體營養的供應，處于嚴重的饑餓狀態。在正常情況下，新生兒會啟動細胞自噬等代謝反應以抵御饑餓直到獲取新的營養供給。RIPK1缺失小鼠的出生致死表型提示RIPK1對饑餓應激調控至關重要。

中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心朱正江課題組。該研究發現蛋白激酶RIPK1的一個新的代謝調控功能。該工作通過代謝組學和代謝流分析技術，發現RIPK1缺失條件下，代謝物天冬氨酸會在饑餓的細胞和組織內累積，進而抑制了AMPK信號通路及細胞自噬，使得細胞饑餓應激調控障礙并影響機體存活。

研究團隊運用前期發展的代謝組學技術系統表征了RIPK1缺失條件下，細胞和組織上的代謝異常變化，發現天冬氨酸代謝通路和天冬氨酸水平在RIPK1缺失的細胞及小鼠組織中均顯著上調。進一步通過代謝流分析技術發現，在RIPK1缺失細胞中，上調的天冬氨酸選擇進入三羧酸循環（TCA cycle）通路中，并提升TCA活性和能量代謝物ATP的生成。細胞能量代謝分析結果也顯示，RIPK1缺失及天冬氨酸處理都會導致細胞氧化磷酸化及ATP生成增加，而對糖酵解活性無顯著影響。深入的分子機制研究表明，RIPK1的缺失使得天冬氨酸水平上升，進而降低AMP/ATP比例，抑制AMPK信號通路和細胞自噬，從而導致饑餓條件下的饑餓應激調控障礙。

為進一步揭示RIPK1調控天冬氨酸代謝的分子機制，研究人員通過轉錄組分析發現了RIPK1缺失顯著下調了多個天冬氨酸分解代謝酶。轉錄因子結果顯示SP1是天冬氨酸分解代謝酶的共同調控因子。后續分子機制研究揭示RIPK1缺失下調轉錄因子SP1的磷酸化，抑制了SP1的核定位，從而導致SP1轉錄活性降低。有意思的是，RIPK1雖然與SP1有細胞內互作關系，但是RIPK1對于SP1轉錄活性的調控不依賴其激酶活性。在細胞饑餓應激條件下，抑制天冬氨酸合成代謝或者過表達轉錄因子SP1，都能降低細胞內天冬氨酸水平，進而促進細胞在饑餓條件下應激調控，提升細胞存活度。此項研究發現了蛋白激酶RIPK1的一個新的代謝調控功能，解釋了RIPK1缺失導致的出生致死表型的分子機制，為RIPK1、自噬及饑餓應激異常引起相關疾病的分子機制研究和治療提供了新的思路