研生試劑-原發性皮膚惡性淋巴瘤的臨床病理和免疫組化研究

摘要　目的：研究原發性皮膚惡性淋巴瘤(PCML)的類型及臨床病理特點。方法：對42例PCML作了形態學觀察、免疫表型標記和組織學分型。結果：原發性皮膚T細胞性淋巴瘤(PCTCL)占69.0%，其中蕈樣霉菌病占7.2%(MF)、血管中心性淋巴瘤占9.5%、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤占19.0%，原發性皮膚B細胞性淋巴瘤(PCBCL)占31.0%；PCML男女之比為2∶1，中位年齡37歲，PCTCL的發病年齡小于PCBCL(P<0.01)，低度惡性組的發病年齡大于高惡組(P<0.01)；除MF外，臨床表現主要為無癥狀的皮膚結節或包塊，部分PCTCL皮損形成潰瘍，PCBCL則無；組織學上PCTCL浸潤較淺，可有親表皮現象，PCBCL浸潤較深，無此現象。結論：PCML各型有*的臨床病理表現，各類型的分布變化較大。
關鍵詞　淋巴瘤；皮膚腫瘤；免疫表型分型
中國圖書分類號　R733.4；R739.5；R392　　文獻標識碼　A　　文章編號　1001-7399（1999）01-0001-04

Primary cutaneous malignant lymphoma: a clinicopathological and immunohistochemical study of 42 cases

1Wang Lin, 1Zeng Yuebin, 2Li Gandi et al
(1Dept of Dermatol and 2Dept of Pathol, First Affiliated Hospital, West China University of Medical Sciences, Chengdu　610041)

ABSTRACT　Purpose　In order to analyse the clinicopathological features and the types of the primary cutaneous malignant lymphoma (PCML). Methods　Forty-two cases of PCML were investigated using clinicopathological and immunohistochemical methods. Results　Among 42 cases of PCML, there were 69.0% of the primary cutaneous T-cell lymphoma (PCTCL) and 31.0% of the primary cutaneous B-cell lymphoma (PCBCL), in which the male-to-female ratio was 2∶1 and the median age was 37 years. The median age of the PCTCL (30 years) was younger than that of the PCBCL (55 years) (P<0.01). The median age of the low grade malignant group was older than that of the high grade malignant group (P<0.01). The clinical manifestations of PCML were one or more asymptomatic nodules and(or) masses. The ulcers were found in PCTCL sometimes but not in PCBCL. Histologically, the lymphoid infiltration was deeper in PCBCL than that in PCTCL. Epidermotropism was found in PCTCL but not in PCBCL. Conclusion　The study suggests that there are different clinical and histological features in various subtypes respectively and the distribution of the types have changed partly in PCML.
KEY WORDS　lymphoma; skin neoplasms; immunophenotyping

皮膚惡性淋巴瘤可原發于皮膚或繼發于皮膚外病變。人們研究發現原發性皮膚惡性淋巴瘤(primary cutaneous malignant lymphoma, PCML)與淋巴結惡性淋巴瘤和繼發性皮膚惡性淋巴瘤不同，具有*的生物學行為〔1，2〕。因此，研究其臨床病理特點對于皮膚惡性淋巴瘤的診斷、治療以及預后判斷等具有重要意義。

1　材料和方法

收集我院1980～1997年經病理診斷的皮膚惡性淋巴瘤71例，復習HE切片、臨床資料，排除白血病皮膚浸潤12例和就診時有皮膚外惡性淋巴瘤17例，篩選出PCML 42例納入本研究。
每例均做CD45RO（UCHL1）、CD3、CD20（L26）、Ki-BS和CD68（KP-1）免疫組化染色，部分病例加做CD30（Ber H2）。操作方法(LSAB法和ABC法)按我院病理研究室常規進行。
按1994年Willemze等〔3〕的PCML分類標準重新分類，并參考REAL分類〔4〕及1997年WHO淋巴瘤分類草案〔5〕，補充了皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤(subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, SPTCL)這一類型。
不同類型間發病年齡的差異用秩和檢驗。

2　結果

2.1　臨床資料　42例中，男28例，女14例，男女之比2∶1。42例中原發性皮膚T細胞淋巴瘤(primary cutaneous T cell lymphoma, PCTCL)29例(69.0%)，男18例，女11例，男女之比1.6∶1；原發性皮膚B細胞淋巴瘤(primary cutaneous B cell lymphoma, PCBCL)13例(31.0%)，男10例，女3例，男女之比3.3∶1。PCML年齡0.2～76歲，中位年齡37歲，PCTCL的中位年齡30歲小于PCBCL的55歲(u=6.034，P<0.01)，15例低度惡性的中位年齡58歲大于10例高度惡性的27.5歲(u=7.041，P<0.01)。
本組3例蕈樣霉菌病(mycosis fungoides, MF)分別表現為全身丘疹、斑塊和腫塊，2例伴瘙癢；余39例以皮膚單發或多發結節、腫塊為主要表現，其中28例(71.2%)皮損位于身體一處，另11例(28.2%)皮損泛發全身；9例(31.1%)PCTCL的皮損有潰瘍形成，PCBCL無潰瘍。
14例有隨訪結果：5例存活30～180個月，其中多形性中小細胞性PCTCL 2例，多形性大細胞性PCTCL、血管中心性(angiocentric lymphoma, ACL)PCTCL、SPTCL各1例；3例帶瘤存活2～12個月，多形性大細胞性PCTCL、SPTCL、濾泡中心性淋巴瘤(folicular center cell lymphoma, FCCL)各1例；5例3～12個月后死于本病，其中SPTCL 2例，多形性大細胞性PCTCL、ACL-PCTCL、FCCL各1例，另1例多形性大細胞PCTCL 24個月后死于肺部疾病。
2.2　組織形態學及免疫組化改變
2.2.1　PCTCL　腫瘤在和皮下脂肪內呈小片狀或彌漫性浸潤，部分病例有親表皮現象(epidermotropism, ET)。
2.2.1.1　MF：瘤細胞與表皮緊密相連，表皮內有腦回狀瘤細胞單個散在浸潤或數個聚集成Pautrier微膿腫。
2.2.1.2　多形性大細胞性：大瘤細胞占50%～80%，余為中小瘤細胞；細胞形態多樣(圖1)。5例有ET，1例有散在的免疫母細胞，3例有皮下脂肪壞死。

圖1 多形性大細胞性PCTCL（ ）：癌細胞大，形態多樣，核形態不規則，瘤內在混雜的嗜酸性粒細胞及小淋巴細胞。HE×400

表1　42例PCML的組織學分類

分類 n 百分率(%)
PCTCL

29

69.0

低度惡性
MF 3 7.2
高度惡性
多形性大細胞性(CD30-) 9 21.4
免疫母細胞性(CD30-) 1 2.4
未定類
多形性中小細胞性 4 9.5
ACL 4 9.5
SPTCL 8 19.0
PCBCL 13 31.0
低度惡性
FCCL* 11 26.4
免疫細胞瘤 1 2.4
未定類
免疫母細胞性 1 2.4

*FCCL：包括中心母細胞—中心細胞性和中心母細胞性淋巴瘤

2.2.1.3　多形性中小細胞性：以中小多形性瘤細胞為主，大瘤細胞少于10%(圖2)。其中3例有ET，2例腫瘤表面大片壞死。

圖2 多形性中小細胞性PCTCL：腫瘤以中小多形性淋巴樣瘤細胞為主。HE×400

2.2.1.4　免疫母細胞性：腫瘤在深層和皮下脂肪內浸潤，細胞形態單一，有1～4個嗜堿性核仁，核分裂象多達18個/HPF(圖3)；瘤內有較多的反應性組織細胞。

圖3 免疫母細胞性PCTCL( )：瘤細胞大，胞漿豐富，核大，規則，有1～4個嗜堿性核仁，核分裂象多見。HE×400

2.2.1.5　ACL：特征是血管壁有瘤細胞浸潤，血管壁增厚如洋蔥皮樣，管腔狹窄或閉塞，管壁纖維素樣壞死(圖4)。瘤細胞大小相差懸殊，胞漿淡染，核扭曲、染色深。瘤組織灶性或大片凝固性壞死，1例非腫瘤組織發生凝固性壞死。

圖4 血管中心性PCTCL：血管壁增奪取，管腔狹窄，管壁瘤細胞浸潤及纖維素樣壞死（箭頭所示）。HE×200

2.2.1.6　SPTCL：腫瘤位于皮下脂肪內，瘤細胞浸潤于脂肪細胞間如花邊狀或呈片狀浸潤(圖5)。瘤細胞大小不一，形態如多形T之瘤細胞(圖6)。5例瘤內有上皮樣肉芽腫，2例瘤細胞侵犯血管壁；8例均見反應性組織細胞，2例有吞噬核碎屑現象。

圖5 皮下脂膜炎樣T細胞性淋巴瘤：腫瘤主要位于皮下脂肪內，呈脂膜炎樣改變。HE×40

圖6 皮下脂膜炎樣T細胞性淋巴瘤：瘤細胞形態如多形T淋巴瘤細胞，可見組織細胞吞噬現象
（箭頭所示），HE×400

免疫組化染色29例PCTCL均顯示T細胞標記。9例多形性大細胞性PCTCL和1例免疫母細胞性PCTCL作了CD30染色，2例有約10%的瘤細胞呈胞漿陽性。
2.2.2　PCBCL　腫瘤主要浸潤于及皮下脂肪內，浸潤位置深于PCTCL，無ET。
2.2.2.1　FCCL：由中心母細胞樣和中心細胞樣瘤細胞組成(圖7)。1例瘤內有較多組織細胞并見吞噬核碎片；另1例構象特殊：大量瘤細胞圍繞在薄壁小靜脈周圍，低倍鏡下如肝小葉狀，遠離小靜脈的瘤組織壞死明顯。

圖7 濾泡中心細胞性淋巴瘤：瘤細胞較大，核圓或卵圓形，規則，無切跡，核分裂象多見。HE×400

2.2.2.2　免疫細胞瘤：腫瘤被纖維條索分隔成結節狀；瘤細胞象小淋巴細胞，其間混雜少量漿細胞、免疫母細胞、組織細胞等。
2.2.2.3　免疫母細胞性：腫瘤浸潤達肌肉，瘤細胞單一，有中位嗜堿性大核仁，胞漿豐富、略嗜堿性(圖8)。

圖8 免疫母細胞性PCBCL：細胞大，胞漿略嗜堿性，核圓或卵圓形，核膜厚，可風1個嗜堿性大核仁。
HE×400

免疫組化染色13例PCBCL均顯示B細胞標記。

3　討論

3.1　類型分布　與原發于淋巴結及腸道的惡性淋巴瘤B細胞來源占優勢不同，本組病例T細胞來源者占優勢(69.2%)，與文獻報道一致〔1，6，7〕。這可能與淋巴細胞亞群的器官特異性歸巢(organ-specific homing)有關，T細胞具有皮膚歸巢特性〔8〕。
本組MF僅占7.2%，與Willemze(43%)〔1〕及邱丙森(75%)〔6〕報道的差異較大，而與香港Chan〔7〕報道(8.1%)相近。這可能因為：(1)本地區MF少；(2)在Willemze分類中，WF指經典的Alibert-Bazin型，排除了組織學形態似MF但無典型臨床過程的病例，即突發型(MF)(MF d?emblee)〔3〕；(3)PCML分類的逐漸完善使其具有更多的亞型，MF所占比例降低。
本組ACL占9.5%，而Chan等〔7〕報道的中國南方人皮膚惡性淋巴瘤中，ACL占51.4%；本組SPTCL占19%，表明這些類型在我國并不少見，應引起注意。
據報道，原發性皮膚CD30陽性大細胞性淋巴瘤(large cell lymphoma, LCL)占同期CTCL的12%～16%，部分病例皮損可自行消退〔9〕，此類型預后較好〔1〕。而本組10例大細胞性PCTCL僅2例有散在的CD30陽性瘤細胞，未達到CD30陽性LCL的診斷標準〔9〕。可能的原因：(1)本地區CD30陽性LCL發病率較低；(2)本研究所用的部分蠟塊較陳舊，可能使部分病例呈CD30假陰性。
3.2　病理特征　PCTCL與PCBCL在形態上有一定差異：前者浸潤較淺，可有ET，瘤細胞漿較豐富、淡染，核不規則、扭曲；后者浸潤較深，無ET，瘤細胞漿較少，除中心細胞外，核較規則。但免疫表型的確定必須依靠免疫標記，且瘤細胞只表達T或B標記對確診有參考意義。
本組部分多形性大細胞性PCTCL的組織學形態極似腫瘤期MF。Belgaards等〔10〕主張MF的診斷應密切結合臨床，如果沒有典型的臨床過程，即使有典型的組織學表現也不能診斷為MF，并建議廢除突發型MF這一名稱。本研究采納了這一觀點，有3例這種病例未診斷為MF。
新的類型有其組織學特征：ACL的血管壁有瘤細胞浸潤，管壁呈洋蔥皮樣增厚，管腔狹窄或閉塞，瘤組織常有大片凝固性壞死；有學者〔11〕指出下列情況應高度懷疑SPTCL：組織學構象不能用已知的炎癥性脂膜炎診斷或在炎性脂膜炎中有原發性異形淋巴樣細胞。
3.3　臨床特點　本研究示PCTCL的發病年齡小于PCBCL(P<0.01)，高惡組比低惡組的發病年齡明顯偏小，值得注意；PCTCL的皮損比PCBCL更易形成潰瘍，這可能與PCTCL的浸潤位置較淺和部分病例的ET有關。
文獻報道PCTCL各類型的預后存在差異：MF、多形性中小細胞性、CD30+LCL的預后較好，而多形性大細胞性、免疫母細胞性PCTCL和SPTCL的預后較差〔10，11〕。PCBCL為低度惡性淋巴瘤，預后較好，且預后與組織學類型無關，此點與淋巴結惡性淋巴瘤不同〔2〕。本資料顯示SPTCL的預后較差，其余各類型的預后及其差異有待今后進一步研究。